Uncharted narra a história do arqueólogo Nathan Drake em busca do tesouro conhecido como o “El Dorado”. Para isso, Nathan conta com as pistas deixadas pelo seu antepassado Sir France Drake, a ajuda de Sully – um velho malandrão e pouco confiável – e Elena a jovem jornalista pela qual o coração de Nathan passa a bater mais forte.
O jogo é dividido em capítulos, onde Drake segue em busca do tesouro usando como únicas pistas um mapa e um diário deixado pelo seu antepassado.